„Hlavná vec pre život je smrť“: rozhovor s epigenetikom Sergejom Kiselyovom

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-17 04:09

O myšiach, predlžovaní života a vplyve prostredia na náš genóm a budúcnosť ľudstva.

Sergey Kiselev - doktor biologických vied, profesor a vedúci laboratória epigenetiky vo Vavilovovom inštitúte všeobecnej genetiky Ruskej akadémie vied. Vo svojich verejných prednáškach hovorí o génoch, kmeňových bunkách, mechanizmoch epigenetickej dedičnosti a biomedicíne budúcnosti.

Lifehacker hovoril so Sergejom a zistil, ako nás a náš genóm ovplyvňuje životné prostredie. A dozvedeli sme sa aj to, aký biologický vek nám prisudzuje príroda, čo to znamená pre ľudstvo a či vieme pomocou epigenetiky predpovedať našu budúcnosť.

O epigenetike a jej vplyve na nás

Čo je genetika?

Pôvodne genetika bola pestovanie hrachu Gregorom Mendelom v 19. storočí. Študoval semená a snažil sa pochopiť, ako dedičnosť ovplyvňuje napríklad ich farbu či zvrásnenie.

Ďalej sa vedci začali nielen pozerať na tento hrášok zvonku, ale aj liezť dovnútra. A ukázalo sa, že dedičnosť a prejav tohto alebo toho znaku je spojený s bunkovým jadrom, najmä s chromozómami. Potom sme sa pozreli ešte hlbšie, do vnútra chromozómu, a videli sme, že obsahuje dlhú molekulu deoxyribonukleovej kyseliny – DNA.

Potom sme predpokladali (a neskôr dokázali), že je to molekula DNA, ktorá nesie genetickú informáciu. A potom si uvedomili, že v tejto molekule DNA sú vo forme určitého textu zakódované gény, čo sú informačné dedičné jednotky. Dozvedeli sme sa, z čoho sú vyrobené a ako môžu kódovať rôzne bielkoviny.

Potom sa zrodila táto veda. To znamená, že genetika je dedením určitých vlastností v sérii generácií.

- Čo je to epigenetika? A ako sme prišli na to, že len genetika nám na pochopenie štruktúry prírody nestačí?

Vliezli sme do bunky a uvedomili sme si, že gény sú spojené s molekulou DNA, ktorá ako súčasť chromozómov vstupuje do deliacich sa buniek a je dedená. Ale veď aj človek sa objavuje len z jednej bunky, v ktorej je 46 chromozómov.

Zygota sa začne deliť a po deviatich mesiacoch sa zrazu objaví celý človek, v ktorom sú rovnaké chromozómy. Navyše sú v každej bunke, ktorých je v tele dospelého človeka asi 10.¹⁴… A tieto chromozómy majú rovnaké gény, aké boli v pôvodnej bunke.

To znamená, že pôvodná bunka - zygota - mala určitý vzhľad, dokázala sa rozdeliť na dve bunky, potom to urobila ešte niekoľkokrát a potom sa jej vzhľad zmenil. Dospelý človek je mnohobunkový organizmus tvorený veľkým počtom buniek. Tí druhí sú organizovaní do spoločenstiev, ktoré nazývame tkaniny. A oni zase tvoria orgány, z ktorých každý má súbor individuálnych funkcií.

Bunky v týchto komunitách sú tiež odlišné a vykonávajú rôzne úlohy. Napríklad krvinky sa zásadne líšia od vlasových, kožných alebo pečeňových buniek. A neustále sa delia – napríklad vplyvom agresívneho prostredia alebo preto, že telo jednoducho potrebuje obnovu tkaniva. Napríklad za celý život stratíme 300 kg epidermis - naša pokožka jednoducho opadáva.

A počas opravy sú črevné bunky naďalej črevnými bunkami. A kožné bunky sú kožné bunky.

Bunky, ktoré tvoria vlasový folikul a spôsobujú rast vlasov, sa náhle nestanú krvácajúcou ranou na hlave. Bunka sa nemôže zblázniť a povedať: "Teraz som krv."

Ale genetická informácia je v nich stále rovnaká ako v pôvodnej bunke – zygote. To znamená, že všetky sú geneticky identické, ale vyzerajú inak a plnia rôzne funkcie. A táto ich rôznorodosť sa dedí aj v dospelom organizme.

Práve tento druh dedičnosti, supragenetický, ktorý je nad genetikou alebo mimo nej, sa začal nazývať epigenetika. Predpona „epi“znamená „mimo, nad, viac“.

Ako vyzerajú epigenetické mechanizmy?

Existujú rôzne typy epigenetických mechanizmov – budem hovoriť o dvoch hlavných. Sú však aj iné, nemenej dôležité.

Prvým je štandard dedičnosti balenia chromozómov počas delenia buniek.

Poskytuje čitateľnosť určitých fragmentov genetického textu pozostávajúceho z nukleotidových sekvencií kódovaných štyrmi písmenami. A v každej bunke je dvojmetrový reťazec DNA pozostávajúci z týchto písmen. Problém je však v tom, že je ťažké to zvládnuť.

Vezmite obyčajnú dvojmetrovú tenkú niť, pokrčenú do akejsi štruktúry. Je nepravdepodobné, že prídeme na to, kde sa ktorý fragment nachádza. Môžete to vyriešiť takto: niť naviňte na cievky a položte ich na seba do dutín. Takto sa táto dlhá niť stane kompaktnou a celkom jasne budeme vedieť, ktorý jej fragment je na ktorej cievke.

Toto je princíp balenia genetického textu do chromozómov.

A ak potrebujeme získať prístup k požadovanému genetickému textu, môžeme len trochu rozvinúť cievku. Samotné vlákno sa nemení. Je však navinutá a položená tak, aby umožnila špecializovanej bunke prístup k určitej genetickej informácii, ktorá je zvyčajne na povrchu cievky.

Ak bunka vykonáva funkciu krvi, potom bude položenie vlákna a cievok rovnaké. A napríklad pri pečeňových bunkách, ktoré plnia úplne inú funkciu, sa zmení styling. A to všetko sa zdedí v množstve bunkových delení.

Ďalším dobre preštudovaným epigenetickým mechanizmom, o ktorom sa najviac hovorí, je metylácia DNA. Ako som povedal, DNA je dlhá polymérna sekvencia, dlhá asi dva metre, v ktorej sa opakujú štyri nukleotidy v rôznych kombináciách. A ich odlišná sekvencia určuje gén, ktorý môže kódovať nejaký druh proteínu.

Je to zmysluplný fragment genetického textu. A z práce množstva génov sa formuje funkcia bunky. Môžete si napríklad vziať vlnenú niť - z nej vykúka veľa chĺpkov. A práve v týchto miestach sa nachádzajú metylové skupiny. Vyčnievajúca metylová skupina neumožňuje naviazanie syntéznych enzýmov, čo tiež robí túto oblasť DNA menej čitateľnou.

Vezmime si frázu „nemôžete mať milosť popraviť“. Máme tri slová - a v závislosti od usporiadania čiarok medzi nimi sa význam zmení. To isté je s genetickým textom, len namiesto slov - gény. A jeden zo spôsobov, ako pochopiť ich význam, je navinúť ich určitým spôsobom na cievku alebo umiestniť metylové skupiny na správne miesta. Napríklad, ak je „vykonať“vo vnútri cievok a „prepáč“je mimo, potom bude bunka môcť použiť iba význam „zmiluj sa“.

A ak je vlákno navinuté inak a slovo "execute" je navrchu, potom dôjde k poprave. Bunka si tieto informácie prečíta a zničí sa.

Bunka má takéto programy sebadeštrukcie a sú mimoriadne dôležité pre život.

Existuje aj množstvo epigenetických mechanizmov, ale ich všeobecným významom je umiestňovanie interpunkčných znamienok pre správne čítanie genetického textu. To znamená, že sekvencia DNA, samotný genetický text, zostáva rovnaký. V DNA sa však objavia ďalšie chemické modifikácie, ktoré vytvoria syntaktický znak bez zmeny nukleotidov. Ten bude mať jednoducho trochu inú metylovú skupinu, ktorá v dôsledku výslednej geometrie bude trčať na stranu vlákna.

V dôsledku toho vzniká interpunkčné znamienko: "Nemôžete byť popravený, (koktáme, pretože je tu metylová skupina), aby ste sa zmilovali." Objavil sa teda ďalší význam toho istého genetického textu.

Pointa je toto. Epigenetická dedičnosť je typ dedičnosti, ktorý nesúvisí so sekvenciou genetického textu.

Zhruba povedané, je epigenetika nadstavbou nad genetikou?

Toto naozaj nie je nadstavba. Genetika je pevný základ, pretože DNA organizmu je nezmenená. Ale bunka nemôže existovať ako kameň. Život sa musí prispôsobiť svojmu prostrediu. Preto je epigenetika rozhraním medzi rigidným a jednoznačným genetickým kódom (genómom) a vonkajším prostredím.

Umožňuje nezmenenému zdedenému genómu prispôsobiť sa vonkajšiemu prostrediu. Navyše to nie je len to, čo obklopuje naše telo, ale aj každá susedná bunka pre inú bunku v nás.

Existuje príklad epigenetického vplyvu v prírode? Ako to vyzerá v praxi?

Existuje rad myší - aguti. Vyznačujú sa bledou červeno-ružovou farbou srsti. A aj tieto zvieratá sú veľmi nešťastné: od narodenia začínajú ochorieť na cukrovku, majú zvýšené riziko obezity, čoskoro sa u nich prejavia onkologické ochorenia a nežijú dlho. Je to spôsobené tým, že do oblasti génu „agouti“sa zakomponoval istý genetický prvok a vytvoril takýto fenotyp.

A začiatkom roku 2000 americký vedec Randy Girtl spustil zaujímavý experiment na tejto línii myší. Začal ich kŕmiť rastlinnou potravou bohatou na metylové skupiny, teda kyselinu listovú a vitamíny skupiny B.

Výsledkom bolo, že srsť potomkov myší vychovaných na strave s vysokým obsahom určitých vitamínov zbelela. A ich hmotnosť sa vrátila do normálu, prestali trpieť cukrovkou a predčasne zomreli na rakovinu.

A aké bolo ich zotavenie? Skutočnosť, že došlo k hypermetylácii génu aguti, čo viedlo k vzniku negatívneho fenotypu u ich rodičov. Ukázalo sa, že sa to dá napraviť zmenou vonkajšieho prostredia.

A ak budú budúci potomkovia podporovaní rovnakou stravou, zostanú rovnako bieli, šťastní a zdraví.

Ako povedal Randy Girtle, toto je príklad toho, že naše gény nie sú osudom a môžeme ich nejako ovládať. Koľko je však stále veľkou otázkou. Najmä ak ide o človeka.

Existujú príklady takéhoto epigenetického vplyvu prostredia na človeka?

Jedným z najznámejších príkladov je hladomor v Holandsku v rokoch 1944-1945. Boli to posledné dni fašistickej okupácie. Potom Nemecko na mesiac prerušilo všetky trasy na rozvoz jedla a desaťtisíce Holanďanov zomreli od hladu. Ale život išiel ďalej – niektorí ľudia boli v tom období ešte počatí.

A všetci trpeli obezitou, mali sklony k obezite, cukrovke a zníženej dĺžke života. Mali veľmi podobné epigenetické modifikácie. To znamená, že práca ich génov bola ovplyvnená vonkajšími podmienkami, konkrétne tým krátkodobým hladovaním u rodičov.

Aké ďalšie vonkajšie faktory môžu takýmto spôsobom ovplyvniť náš epigenóm?

Áno, všetko ovplyvňuje: zjedený kúsok chleba alebo plátok pomaranča, vyfajčená cigareta a víno. Ako to funguje, je iná vec.

S myšami je to jednoduché. Najmä keď sú známe ich mutácie. Ľudí je oveľa ťažšie študovať a výskumné údaje sú menej spoľahlivé. Stále však existuje niekoľko korelačných štúdií.

Napríklad existovala štúdia, ktorá skúmala metyláciu DNA u 40 vnúčat obetí holokaustu. A vedci vo svojom genetickom kóde identifikovali rôzne oblasti, ktoré korelovali s génmi zodpovednými za stresové stavy.

Ale opäť ide o koreláciu na veľmi malej vzorke, nie o kontrolovaný experiment, kde sme niečo urobili a získali určité výsledky. Opäť sa však ukazuje: všetko, čo sa nám deje, nás ovplyvňuje.

A ak sa o seba staráte, najmä keď ste mladí, môžete minimalizovať negatívne vplyvy vonkajšieho prostredia.

Keď telo začne blednúť, dopadne to horšie. Aj keď existuje jedna publikácia, kde sa píše, že sa to dá a v tomto prípade s tým môžeme niečo urobiť.

Ovplyvní zmena životného štýlu človeka jeho a jeho potomkov?

Áno, a existuje na to veľa dôkazov. Toto sme my všetci. Dôkazom je aj fakt, že je nás sedem miliárd. Napríklad priemerná dĺžka ľudského života a jeho počty sa za posledných 40 rokov zvýšili o 50 % v dôsledku skutočnosti, že potraviny sa vo všeobecnosti stali dostupnejšími. Ide o epigenetické faktory.

Predtým ste spomenuli negatívne dôsledky holokaustu a hladomoru v Holandsku. A čo má pozitívny vplyv na epigenóm? Štandardná rada je vyvážiť stravu, skoncovať s alkoholom a podobne? Alebo je tam niečo iné?

Neviem. Čo znamená nutričná nerovnováha? Kto prišiel s vyváženou stravou? To, čo hrá v súčasnosti v epigenetike negatívnu úlohu, je nadmerná výživa. Prejedáme sa a mastíme. V tomto prípade 50% jedla vyhodíme do koša. To je veľký problém. A nutričná rovnováha je čisto obchodnou vlastnosťou. Toto je obchodná kačica.

Predĺženie života, terapia a budúcnosť ľudstva

Môžeme použiť epigenetiku na predpovedanie budúcnosti človeka?

Nemôžeme hovoriť o budúcnosti, pretože nepoznáme ani prítomnosť. A predpovedať je to isté ako hádať na vode. Ani na kávovej usadenine.

Každý má svoju vlastnú epigenetiku. Ale ak hovoríme napríklad o očakávanej dĺžke života, potom existujú všeobecné vzorce. Zdôrazňujem – na dnes. Pretože sme si najprv mysleli, že dedičné znaky sú pochované v hrášku, potom v chromozómoch a nakoniec - v DNA. Ukázalo sa, že napokon ani nie v DNA, ale skôr v chromozómoch. A teraz dokonca začneme hovoriť, že na úrovni mnohobunkového organizmu, berúc do úvahy epigenetiku, sú znaky už pochované v hrachu.

Vedomosti sa neustále aktualizujú.

Dnes existuje niečo ako epigenetické hodiny. To znamená, že sme vypočítali priemerný biologický vek človeka. Ale urobili to za nás dnes podľa vzoru moderných ľudí.

Ak si zoberieme osobu včerajška – toho, ktorý žil pred 100 – 200 rokmi – pre neho môžu byť tieto epigenetické hodiny úplne iné. Nevieme však aký druh, pretože títo ľudia tam už nie sú. Nejde teda o univerzálnu vec a pomocou týchto hodiniek nevieme vypočítať, aký bude človek budúcnosti.

Takéto prediktívne veci sú zaujímavé, zábavné a, samozrejme, potrebné, keďže dnes dávajú do ruky nástroj - páku, ako v Archimedes. Ale zatiaľ tu nie je žiadny oporný bod. A teraz sekáme pákou doľava a doprava a snažíme sa pochopiť, čo sa z toho všetkého dá naučiť.

Aká je dĺžka života človeka podľa metylácie DNA? A čo to pre nás znamená?

Pre nás to znamená len toľko, že maximálny biologický vek, ktorý nám dnes príroda nadelila, je približne 40 rokov. A skutočný vek, ktorý je pre prírodu produktívny, je ešte nižší. prečo je to tak? Pretože najdôležitejšia vec pre život je smrť. Ak organizmus neuvoľní priestor, územie a potravnú oblasť pre nový genetický variant, skôr či neskôr to povedie k degenerácii druhu.

A my, spoločnosť, napádame tieto prirodzené mechanizmy.

A keď teraz dostaneme takéto údaje, o niekoľko generácií budeme môcť vykonať novú štúdiu. A určite uvidíme, že náš biologický vek porastie zo 40 na 50 či dokonca na 60. Pretože si sami vytvárame nové epigenetické podmienky – ako to urobil Randy Girtl s myšami. Naša kožušina sa bieli.

Stále však musíte pochopiť, že existujú čisto fyziologické obmedzenia. Naše cely sú plné odpadu. A počas života sa v genóme hromadia nielen epigenetické, ale aj genetické zmeny, ktoré vekom vedú k vzniku chorôb.

Preto je najvyšší čas zaviesť taký dôležitý parameter, akým je priemerná dĺžka zdravého života. Pretože nezdravé môže byť dlhé. U niektorých to začína pomerne skoro, ale na drogách sa títo ľudia môžu dožiť až 80 rokov.

Niektorí fajčiari žijú 100 rokov a ľudia, ktorí vedú zdravý životný štýl, môžu zomrieť vo veku 30 rokov alebo vážne ochorieť. Je to len lotéria alebo je to všetko o genetike či epigenetike?

Určite ste už počuli vtip, že opilci majú vždy šťastie. Môžu spadnúť aj z dvadsiateho poschodia a nerozbijú sa. Samozrejme, môže to tak byť. Ale o tomto prípade sa dozvedáme len od tých opilcov, ktorí prežili. Väčšina havaruje. Tak je to aj s fajčením.

Sú totiž ľudia, ktorí sú v dôsledku konzumácie cukru náchylnejší napríklad na cukrovku. Moja kamarátka je 90 rokov učiteľka a cukor jedáva lyžičkami a krvné testy má v poriadku. Ale rozhodla som sa vzdať sladkostí, pretože mi začala stúpať hladina cukru v krvi.

Každý jedinec je iný. Na to je potrebná genetika – pevný základ, ktorý vydrží celý život vo forme DNA. A epigenetika, ktorá umožňuje tomuto veľmi jednoduchému genetickému základu prispôsobiť sa svojmu prostrediu.

U niektorých je tento genetický základ taký, že sú spočiatku naprogramovaní na niečo citlivejšie. Iné sú stabilnejšie. Je možné, že s tým má niečo spoločné epigenetika.

Môže nám epigenetika pomôcť pri vytváraní liekov? Napríklad z depresie alebo alkoholizmu?

Fakt nerozumiem ako. Došlo k udalosti, ktorá zasiahla státisíce ľudí. Zobrali niekoľko desiatok tisíc ľudí, analyzovali a zistili, že potom s určitou matematickou pravdepodobnosťou niečo majú, niečo nie.

Je to len štatistika. Dnešný výskum nie je čiernobiely.

Áno, nachádzame zaujímavé veci. Napríklad sme zvýšili metylové skupiny rozptýlené po celom genóme. No a čo? Nehovoríme predsa o myške, o jedinom problematickom géne, o ktorom vopred vieme.

Preto dnes nemôžeme hovoriť o vytvorení nástroja na cielené pôsobenie na epigenetiku. Pretože je ešte rozmanitejšia ako genetika. Na ovplyvnenie patologických procesov, napríklad nádorových, sa však v súčasnosti skúma množstvo terapeutických liečiv, ktoré ovplyvňujú epigenetiku.

Existujú nejaké epigenetické výdobytky, ktoré sa už využívajú v praxi?

Môžeme vám odobrať bunku tela, ako je koža alebo krv, a vytvoriť z nej bunku zygoty. A z toho sa dostanete sami. A potom je tu klonovanie zvierat – ide predsa o zmenu epigenetiky s nezmenenou genetikou.

Čo by ste ako epigenetik poradili čitateľom Lifehackera?

Žite pre svoje potešenie. Radi jete len zeleninu – jedzte len ju. Ak chcete mäso, jedzte ho. Hlavná vec je, že upokojuje a dáva nádej, že robíte všetko správne. Musíte žiť v harmónii so sebou samým. To znamená, že musíte mať svoj vlastný individuálny epigenetický svet a dobre ho ovládať.