Čo vieme o prvom ruskom lieku na koronavírus

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Naposledy zmenené: 2023-12-17 04:09

Tablety Avivaviru sa plánujú dostať do nemocníc v júni.

Prvý ruský liek na koronavírusovú chorobu Avifavir získal schválenie od ministerstva zdravotníctva. Vývojár lieku sľubuje, že prvé šarže svojho lieku pošle do nemocníc 11. júna. Zisťujeme, odkiaľ sa tieto žlté tabletky vzali, na akom princípe liek funguje, akými klinickými skúškami už prešiel a či sa dá s istotou povedať, že máme liek na COVID-19.

Odkiaľ to prišlo

Avifavir je obchodný názov pre ruský liek vyvinutý ruským fondom priamych investícií (RDIF) a skupinou spoločností ChemRar. Účinná látka lieku však nebola vynájdená v Rusku.

Jeho medzinárodný nechránený názov je favipiravir. Vyvinuli ho zamestnanci japonskej spoločnosti Toyama Chemical, dcérskej spoločnosti korporácie FUJIFILM Pharmaceuticals.

Podľa chemickej štruktúry je favipiravir derivátom kyseliny 6-fluór-3-oxo-3, 4-dihydropyrazín-2-karboxylovej alebo pyrazínkarboxamidu. Počas skríningu chemickej knižnice zamestnanci Toyamy zistili, že táto látka môže pôsobiť proti vírusu chrípky: akonáhle sa favipiravir dostane do buniek infikovaných vírusom, zmení sa na aktivovanú formu, ktorá inhibuje aktivitu dôležitého vírusového enzýmu, RNA- závislá RNA polymeráza.

Ak je RNA polymeráza vypnutá, vírusy chrípky strácajú schopnosť tlačiť svoj genetický materiál, RNA, v infikovaných bunkách. V dôsledku toho sa zastaví produkcia vírusu, ktorý sa už dostal do buniek. Toto je jedinečnosť lieku - zvyčajne antivírusové lieky môžu zabrániť vírusom vstúpiť do buniek.

RNA-dependentná RNA-polymeráza je prítomná nielen v chrípkových vírusoch, ale aj vo všetkých RNA-vírusoch. Navyše, katalytická doména RNA polymerázy - to je názov časti molekuly, vďaka ktorej môže enzým v princípe fungovať - je štruktúrovaná rovnako vo všetkých RNA vírusoch. A keďže sa favipiravir presne viaže na katalytickú doménu RNA polymerázy, Japonci mali dôvod považovať túto látku za širokospektrálne antivírusové činidlo.

Zamestnanci spoločnosti Toyama zaregistrovali favipiravir pod obchodným názvom Avigan a začali skúmať aktivitu sľubného lieku na RNA vírusy od vírusov chrípky A a B až po ebolu. Výsledky boli zmiešané. Napríklad v prípade vírusu Ebola sa ukázalo, že liek fungoval u opíc, no pri aplikácii na človeka nebol výsledok veľmi pôsobivý. Na jednej strane bola miera úmrtnosti u 73 pacientov z Guiney, ktorí dostávali favipiravir, nižšia ako u pacientov, ktorí boli skúšaní inými prostriedkami. Na druhej strane rozdiel nebol až taký veľký – 42,5 percenta oproti 57,8 percenta – takže nemožno zaručiť, že nejde len o artefakt náhodného počítania, pretože vzorka pacientov bola veľmi malá. Guinejská vláda však schválila tento liek ako štandardnú liečbu vírusu Ebola.

V domovine lieku, v Japonsku, Avigan uspel až v roku 2014 - a to iba proti novým kmeňom vírusu chrípky. Avigan nebol použitý proti sezónnej chrípke.

Navyše, liek bol schválený nielen proti „novej“chrípke, ale výlučne pre situácie, keď existujúce antivirotiká boli neúčinné – teda ako posledná možnosť. Za šesť rokov od momentu schválenia nenastala takáto situácia ani raz, takže v rámci skutočnej chrípkovej epidémie nebol liek ani raz použitý.

Preskúmanie 29 klinických štúdií (4 299 účastníkov), z ktorých šesť boli štúdie fázy 2 a 3 (už hodnotili účinnosť lieku), zistilo, že favipiravir „preukázal priaznivý bezpečnostný profil“s 0,4 percentami závažných vedľajších účinkov. Problémy s bezpečnosťou lieku však stále pretrvávajú.

Japonskí vedci, ktorí skúmali vyhliadky na použitie lieku na ťažkú chrípku, zdôraznili, že Avigan je kontraindikovaný u tehotných žien: liek mal teratogénne a embryotoxické účinky na zvieratá. Medzi ďalšie možné problémy patrí znížená chuť do jedla, nevoľnosť, vracanie, zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v krvi (hyperurikémia) a poškodenie pečene.

Favipiravir a COVID-19

V marci 2020 Zhang Xinmin, riaditeľ Národného centra pre rozvoj biotechnológií, ktoré je súčasťou čínskeho ministerstva zdravotníctva, uviedol, že favipiravir „preukázal dobrú klinickú účinnosť proti novému koronavírusovému ochoreniu (COVID-19). Podľa aspoň jednej otvorenej, nerandomizovanej štúdie sa 35 čínskych pacientov s koronavírusovým ochorením, ktorí dostávali favipiravir (štúdia neuviedla, o ktorý liek išlo - o originálny Avigan alebo o čínsky liek s rovnakou účinnou látkou), sa rýchlejšie zotavilo a trpelo menej komplikácií ako 45 pacientov, ktorí boli liečení inými liekmi (lopinavir a ritonavir).

Účinnosť lieku proti COVID-19 sa v súčasnosti hodnotí v klinických štúdiách v Japonsku. 9. apríla spoločnosť FUJIFILM oznámila začiatok druhej fázy klinických skúšok Avigan, ktoré sa budú konať v Spojených štátoch, do ktorých sa zapojí 50 pacientov s koronavírusovým ochorením. Podľa niektorých zahraničných údajov bol favipiravir v apríli až máji testovaný v ďalších 16 klinických štúdiách, no neexistuje ani jedna ukončená klinická štúdia, ktorá by preukázala, že favipiravir alebo Avigan sú účinné proti koronavírusovému ochoreniu.

Ruská droga

Akýkoľvek liek pozostáva z účinnej látky a plniva (hotová lieková forma). Ruské antivirotikum obsahuje rovnakú účinnú látku ako japonský liek – teda 200 miligramov favipiraviru v jednej tablete. Ako v rozhovore s „N + 1“, na ktorý upozornil zástupca ruského fondu priamych investícií Arsenij Palagin, náplň ruskej drogy je jeho vlastná. Pokyny hovoria, že pomocné látky zahŕňajú mikrokryštalickú celulózu, sodnú soľ kroskarmelózy, koloidný oxid kremičitý, stearát horečnatý a povidón K-30. Doba patentovej ochrany pôvodného japonského Avigana vypršala v roku 2019, takže liek možno považovať za legálne vyrábané generikum.

Ruské klinické skúšky Avifaviru tiež ešte nie sú ukončené. Dokončené iba prvé a druhé štádium multicentrickej randomizovanej štúdie potvrdzuje hovorca "N + 1" z RDIF. Na prvom stupni sa zúčastnilo 60 osôb – 20 z nich bolo zaradených do kontrolnej skupiny, ktorá bola liečená štandardnými metódami. Údaje o vekovom zložení a závažnosti stavu subjektov neboli zverejnené.

Tu je to, čo samotní vývojári uvádzajú o výsledkoch týchto testov:

• nové vedľajšie účinky okrem tých, ktoré Japonci zaznamenali pred mnohými rokmi, neodhalili;
• po štyroch dňoch liečby malo 65 percent ľudí v experimentálnej skupine negatívny test na koronavírus (v kontrolnej skupine bolo takýchto prípadov asi 30 percent);
• po troch dňoch sa 68 percent ľudí z experimentálnej skupiny vrátilo k normálnej teplote (v kontrole sa to stalo na šiesty deň).

Ministerstvo zdravotníctva schválilo začatie tretej fázy skúšok Avifaviru 1. mája 2020. V tejto etape sa bude musieť podľa údajov na stránke Štátneho registra liekov zúčastniť celkovo 390 ľudí. Rovnaké údaje ukazujú, že favipiravir testujú ďalšie dve ruské spoločnosti: Drugs Technology (súčasť skupiny R-Pharm) a Promomed. Obe spoločnosti začali testovať koncom mája.

Hoci testy nie sú ukončené a sú známe len čiastkové údaje o účinnosti, ministerstvo zdravotníctva povolilo registráciu lieku v predstihu - podľa zrýchleného konania prijatého podľa nariadenia vlády RF z 3. apríla 2020 č. 441 Táto vyhláška hovorí, že „zníženie objemu vyšetrení“je prípustné „v podmienkach hrozby vzniku a odstránenia mimoriadnej udalosti“.

Výrobca teda už teraz sľubuje, že prvé šarže tabliet prinesie do nemocníc do konca budúceho týždňa.

V návode k lieku sa píše, že bol „pripravený na základe obmedzeného množstva klinických údajov o užívaní lieku a bude doplnený, keď budú k dispozícii nové údaje“. Kontraindikácie však už boli identifikované. Podobne ako v prípade japonského Aviganu ide o plánované tehotenstvo, tehotenstvo a obdobie dojčenia – generikum je tiež potenciálne teratogénne. Pacienti s dnou a hyperurikémiou by mali liek používať opatrne. Okrem toho bol zoznam kontraindikácií ruského generického lieku doplnený o precitlivenosť na účinnú látku, vek do 18 rokov, ťažké zlyhanie pečene a obličiek.

Liek sa nebude dodávať do lekární: podľa pokynov sa liek môže používať iba v nemocniciach.

Aký je základ

Avifavir je generický liek Favipiraviru, ktorý má odlišný mechanizmus účinku a prechádza klinickými skúškami v Rusku av zahraničí.

Výsledky stredných klinických skúšok ukazujú, že liek je sľubný: bolo možné určiť terapeutický účinok, súdiac podľa vyhlásení vývojárov, na tých malých vzorkách, ktoré sa im podarilo otestovať. Kým však nebudú dokončené klinické štúdie a ich výsledky nebudú publikované v recenzovaných medzinárodných časopisoch, nemôžeme si byť úplne istí, že Avifavir skutočne pomáha proti koronavírusovej chorobe. Tlačová služba spoločnosti ChemRar, vývojára lieku, v čase uverejnenia tohto textu na otázky N + 1 neodpovedala.

V súčasnosti nemáme lieky, ktoré by cielene a účinne pôsobili proti vírusu SARS - CoV - 2. Všetci žiadatelia o tento titul sú teraz látkami známymi pred objavením sa nového koronavírusu, ktoré v klinických skúškach (ktoré sa práve začali) neustále preukazujú nejaký pozitívny účinok s množstvom obmedzení. Momentálne sú dvaja.

Prvým je Remdesivir, ktorý sa dostal na titulné stránky v máji, liek, ktorý bol ešte pred epidémiou COVID-19 určený na liečbu inej koronavírusovej infekcie, blízkovýchodného respiračného syndrómu (MERS). Americký regulátor schválil klinické použitie Remdesiviru bez čakania na formálne ukončenie skúšok lieku - prítomnosť stabilného účinku v predbežných výskumných údajoch presvedčila lekárskych úradníkov. Táto situácia bola prirovnaná k skorej registrácii AZT, prvého lieku proti HIV.

Zároveň si Remdesivir nikdy nenárokoval status „striebornej guľky“: testy ukazujú, že ľuďom s ťažkými príznakmi – ktorí potrebujú umelú ventiláciu pľúc, nemôže pomôcť a u tých s ľahšími príznakmi skracuje čas choroba o štyri dni. Mnohé ďalšie účinky – napríklad zníženie úmrtnosti na ochorenie v porovnaní s inými liekmi – sa v týchto štúdiách nepreukázali so štatistickou významnosťou. Vzorka štúdií s Remdesivirom, o ktorej koncom mája informoval New England Journal of Medicine, bola 1059 ľudí.

Elena Verbitskaya Vedúca oddelenia biomedicínskej štatistiky Štátnej lekárskej univerzity v Petrohrade pomenovanej po akademikovi I. P. Pavlovovi.

60 predmetov – je to veľa alebo málo?

Počet subjektov potrebných na testovanie účinnosti lieku sa vypočítava pomocou špeciálnych vzorcov, ktoré zohľadňujú mnohé premenné: napríklad charakteristiky ukazovateľov, ktoré sa majú brať do úvahy, ich rozšírenie, úroveň odchýlky od indikátory kontrolnej skupiny, ktoré sa budú považovať za klinicky významné.

Sú priradené ukazovatele, ktoré sa budú brať do úvahy počas testov. Hlavná je spravidla úmrtnosť. V prípade respiračných infekcií sa používajú integrálne ukazovatele, ktoré zohľadňujú napríklad počet dní s horúčkou, čas na jednotke intenzívnej starostlivosti alebo na jednotke intenzívnej starostlivosti, na mechanickej ventilácii a kašeľ. Všetky sa prevedú na body podľa určitého vzorca a následne sa body experimentálnej skupiny porovnajú s bodmi kontrolnej skupiny.

Na nejaký výskum bude stačiť 20 subjektov. Niekomu sú 2000 málo.

Pred klinickými skúškami sa môžu vykonať pilotné skúšky v malých skupinách. Nezriedka sa stáva, že vo veľkých skupinách následne „eroduje“efekt zistený na skupine niekoľkých desiatok ľudí.

Favipiravir, podobne ako Remdesivir, nebol pôvodne vyvinutý ako liek špeciálne proti novému koronavírusu. Liek bol pred mnohými rokmi - až natoľko, že patent naň už vypršal - prispôsobený na liečbu chrípky (úplne nové vírusy, nie sezónne ochorenia) a testovaný proti vírusom Ebola a Zika.

Áno, zdá sa, že ruským výskumníkom sa podarilo zachytiť efekt jeho použitia pri liečbe COVID-19 – zatiaľ však na malej vzorke 60 ľudí neexistujú podrobné informácie o spôsobe jeho výberu a zložení.

Takže sa zdá, že máme tabletky. A aby ste sa uistili, že ide naozaj o liek, budete si musieť ešte chvíľu počkať.

Koronavírus. Počet infikovaných:

243 093 598

vo svete

8 131 164

v Rusku Zobraziť mapu